携带肿瘤易感基因胚系变异的乳腺癌

NCCN指南-遗传/家眷高风险评估：乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌（V3.2023）中，明确会增加乳腺癌风险的肿瘤易感基因有13个：ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、CDH1、CHEK2、NF1、PALB2、PTEN、RAD51C、RAD51D、STK11、TP53。还有1个BRIP1基因，今朝有限的证据表明携带BRIP1基因胚系变异的女性个别或者患乳腺癌风险增加。然而大量研究均表明：在乳腺癌患者中检测到的肿瘤易感基因远不止这14个基因。

一、中国乳腺癌人群胚系变异谱

2017年一项研究[1]对中国乳腺癌人群胚系变异谱进行了深入研究，共入组8085例未经选择的乳腺癌患者，对46个肿瘤易感基因进行胚系变异检测，最后发现743例（9.2%）携带致病或或者致病胚系变异，共有34个肿瘤易感基因发生胚系变异：BRCA1、BRCA2、PALB2、TP53、ATM、RAD51D、RECQL、CHEK2、PMS1、BRAD1、BLM、ERCC2、MLH1、POLE、EPCAM、MSH2、MSH6、PTEN、FANCC、PMS2、XRCC2、FLCN、KIT、MET、POLD1、PRF1、BAP1、CDKN2A、CTNNA1、EZH2、RB1、RET、STK11、VHL。个中BRCA1/2变异占5.3%（BRCA1变异占1.8%，BRCA2变异占3.5%），其余基因胚系变异见图1。27位乳腺癌患者携带两个胚系变异。三阴性乳腺癌亚组的BRCA1/2变异率最高（11.2%），而ER^-/PR^- HER2⁺乳腺癌亚组的BRCA1/2变异率最低（1.8%）。此外发现：与不携带BRCA1变异的患者比拟，BRCA1变异的患者拥有更差的无病生存期（P=0.014）和更差的疾病特异性生存期（P=0.040）。

二、梅奥诊所和Ambry Genetics公司的乳腺癌胚系变异数据[2]

梅奥诊所和Ambry Genetics公司汇总了近8万例（79368例）乳腺癌，个中非西班牙裔白人58184位（73.3%），黑人6832位（8.6%），西班牙人5204位（6.6%），德系犹太人4926位（6.2%），亚洲人4222位（5.3%）。用分歧的基因panel进行胚系检测，发现5.9%-12.8%的患者携带有害胚系变异，涉及30个肿瘤易感基因，具体胚系变异基因见表1。这些乳腺癌患者的小我肿瘤史和家眷肿瘤史见图2。

表1 乳腺癌胚系基因变异表

结论：所有携带肿瘤易感基因胚系变异（致病或或者致病变异）的乳腺癌患者都应该接管肿瘤遗传咨询。

案例一：

备注：部门研究显露MLH1和MSH2相关林奇综合征个别或者患乳腺癌风险增加，但今朝并没有充沛的证据去介绍林奇综合征个别进行乳腺癌筛查，林奇综合征个别按照正常风险人群筛查乳腺癌即可。

案例二：

图4 一个患乳腺癌的CMMRD患者家系[4]：女性先证者在23岁时被搜检出20多个结直肠腺瘤，2个咖啡牛奶斑，腋窝和腹股沟斑点。她21岁的妹妹也有2个结肠腺瘤，个中1个是4cm的盲肠息肉伴高度不典型增生（IHC和MSI剖析显露MSH6表达缺失，MSI-Low）。胚系基因检测显露先证者和妹妹均携带MSH6基因胚系复合杂合变异c.1421_1422dupTG/c.3226C>T，即2人是CMMRD（双等位基因错配修复缺陷综合征）患者，变异离别遗传自怙恃亲，父亲携带MSH6 c.1421_1422dupTG变异，母亲携带MSH6 c.3226C>T变异，即怙恃都是林奇综合征携带者。同时先证者同母异父的姐妹也携带MSH6基因胚系杂合变异，也是林奇综合征携带者。大约在被诊断为CMMRD的5年后，先证者29岁时罹患乳腺癌，妹妹27岁时罹患胶质母细胞瘤。家系中还有3人患癌：爷爷71岁时患肺癌，奶奶64岁时患卵巢癌或子宫癌，外婆64岁时患乳腺癌。先证者的怙恃亲都还未患癌。先证者的儿子因岁数太小，未行基因检测，但他一定携带MSH6基因胚系杂合变异，也是林奇综合征携带者。该家系中的林奇综合征携带者都应该按照林奇综合征个别的监测/预防策略去监测和预防癌症的发生。对于CMMRD患者，除了治疗已患癌症外，还应注重第二原发肿瘤的发生（结直肠癌、脑肿瘤、血液肿瘤等），因为CMMRD患者罹患多原发肿瘤风险很高。

点击到场基因俱乐部    成就行业精英

今朝已有600+行业精英到场基因俱乐部

已发布各类基因科技行业申报2300多份