营养与健康所詹丽杏研究组在极性蛋白异常累积与肝代谢性疾病发病方面发表系列研究成果

10月12日，国际学术期刊Cell Death & Disease在线揭橥了中国科学院上海营养与健康研究所詹丽杏研究组题为“Polarity Protein AF6 functions as a modulator of necroptosis by regulating ubiquitination of RIPK1 in liver diseases”的最新研究功效。研究阐释了细胞极性卵白AF6在肝脏疾病中对坏死性凋亡调控的主要感化；AF6经由调控RIPK1 K376位点的泛素化水平，从而在多种肝脏疾病中促进坏死性凋亡通路的激活，并加重肝脏细胞的灭亡与炎症。该研究为细胞极性因子介入调控细胞灭亡及炎症供应了新的证据，并为临床监测与治疗供应了新的分子靶标。

在实验室前期的一系列研究中，研究人员发现了细胞极性因子AF6与糖代谢稳态之间的关系，发现肝脏原代细胞在棕榈酸和油酸等脂质过载情形下，肝脏中AF6卵白发生非常高表达。研究人员构建了与代谢杂乱、脂质聚积和炎症亲切相关的非酒精性脂肪肝炎（NASH）模型，发如今NASH临床病人与模型小鼠中AF6的表达显著增加。测序基因富集究竟显露坏死性凋亡是其首要的细胞灭亡形式。经由RNA-seq手艺以及细胞和动物水平的筛选，研究人员发现不光在非酒精性脂肪肝炎中，在急性肝伤害、肝脏纤维化、糖尿病以及肝细胞癌等肝脏疾病中，均存在AF6的表达显著增加与坏死性凋亡的执行者p-MLKL的激活，而且两者具有显著的相关性。机制研究发现，AF6能够与决意细胞存活的要害因子RIPK1互相感化，进一步经由去泛素化酶USP21调控RIPK1 K376位点的泛素化水平，从而改变细胞命运促进坏死性凋亡的发生。此外，研究人员在小鼠体内经由构建分歧的肝脏疾病模型，究竟显露肝脏特异性敲除AF6显著削弱MLKL的磷酸化水平，同时肝脏伤害水平和炎症水平也显著减缓。最后，在另一种TNFα诱导的系统性炎症回响综合症中，确认AF6的高表达显著降低小鼠的焦点温度，促进TNFα刺激的坏死性凋亡以及全身炎症回响相关的机体致死性。

本研究不光首次验证了多种肝脏高脂性疾病中，细胞极性因子AF6高表达与TNFα诱导调控坏死性凋亡的发生有关，也注释了NASH等高脂相关的肝脏慢性疾病中，肝脏上皮细胞露出于炎症旌旗中更具有“懦弱性”的机制，提醒应对高脂情况肝脏极性旌旗的奇特机制，也为肝脏慢性代谢性疾病如NASH等改善肝脏上皮稳态供应了治疗靶标。

中国科学院上海营养与健康研究所詹丽杏研究员、章海兵研究员以及浙江大学医学院从属杭州市第一人民病院徐骁传授、汪恺医师为该论文的配合通信作者，中国科学院上海营养与健康研究所博士生王心宇为第一作者。该研究获得了科技部国度重点研发规划项目、国度天然科学基金委项目等项目的帮助。

图注：在肝脏慢性代谢性疾病如NASH中，AF6卵白能够与坏死性凋亡要害旌旗RIPK1互相感化，进一步经由去泛素化酶USP21调控RIPK1 K376位点的泛素化水平，从而改变细胞命运促进坏死性凋亡的发生。

文章链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37828052/

8月25日，詹丽杏研究组在国际学术期刊Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis揭橥题为“Scribble promotes fibrosis-dependent mechanisms of hepatocarcinogenesis by p53/PUMA-mediated glycolysis”的另一项研究功效。Scribble最早被认为是一个抗癌基因，其基因突变、表达缺失可以促进肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤的成长。研究人员发现Scribble在肝癌发生成长过程中，在肝上皮肿瘤细胞中非常储蓄。研究人员采用DEN结合CCl4诱导的肝癌动物模型，证实Scribble在肿瘤中非常上调陪伴着p53和PUMA的表达增加，进一步在细胞水平证实Scribble卵白非常审定位，或者经由p53/PUMA介导的线粒体丙酮酸摄入削减，从而促进肝癌细胞的Warburg Effect（瓦博格效应），从而促进肝癌的进展。Kaplan-Meier剖析也证实肝癌中高表达的Scribble与病人总生存期和无复发生存期缩短显著相关。

该项研究供应了在肝纤维化相关的肝癌发生中，Scribble作为一种或者的肿瘤驱动因子的或者机制，阐释其与肝癌的阶段性异质性以及与P53功能调控的潜在相关性。

中国科学院上海营养与健康研究所詹丽杏研究员与浙江大学从属杭州第一人民病院徐骁传授为文章的配合通信作者，中国科学院上海营养与健康研究所吴燕君博士为第一作者。该研究获得了科技部国度重点研发规划项目、国度天然科学基金委面上项目等项目的帮助。

图注：在肝纤维化向肝癌的疾病进展中Scribble表达持续增加，Scribble非常审定位经由与p53的互相感化不乱并促进粗俗PUMA转录，驱动PUMA介导的线粒体丙酮酸摄入障碍，从而发生Warburg Effect，促进肝癌进展。

文章链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37632981/