抗体的作用机制和优缺点

因为构造决意功能,是以本文将介绍抗体的感化机制,此外,与传统的小分子化学药物比拟,浅析以单抗分子为代表的现代抗体药物的优瑕玷。


01
抗体的感化机制




图1 单克隆抗体的构造和功能
(起原:Structure and function of monoclonal antibodies - Bing images)


抗体由抗原连系域(Fab)和结晶区域(Fc)构成,Fab的感化机制是识别抗原Fc的感化机制是施展效应功能。 
1.1

抗体Fab区用来识别抗原


1

识别游离的靶点

游离于血液轮回中的细胞因子、促血管生成因子、生物毒素等都能够作为单抗感化的靶点。这些游离的靶点卵白因子需要经由与受体连系,传导旌旗进入细胞,才能起到调控细胞的功能。

若是抗体把这些卵白因子当成抗原,与之连系,这些卵白因子就无法与受体连系传导旌旗进入细胞,也就是以损失了生物学功能。

常见的针对游离靶点的抗体有血管内皮生长因子(VEGF)抗体,肿瘤坏死因子(TNF)抗体,炭疽毒素中和抗体等。


2

识别细胞外观受体

 一些靶点抗原表达在细胞外观,具有细胞激活、生长或迁徙等特定的功能。

对于表达在细胞外观的靶点,凭据Fab活性,能够分为连系、拮抗和激活三种连系体式:

  • 连系型抗体只连系靶卵白进行标记而不影响其功能,让Fc发生效应功能或经由搭载毒素来杀灭靶细胞;

  • 拮抗性抗体会封阻受体上与配体互相感化的表位,阻止其与配体连系,使其损失功能;

  • 激活型抗体能则可以模拟配体的功能,识别连系靶受体并传导旌旗至细胞内部。 



1.2

抗体Fc区施展ADCC、ADCP、CDC等效应功能



1

ADCC

ADCC,抗体依靠的细胞介导的细胞毒性感化(Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity ),是指抗体的Fab区连系病毒传染的细胞或肿瘤细胞的抗原表位Fc段与杀伤细胞(NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等)外观的FcR连系,介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞。 

图2  ADCC示意图

(起原:药研网)


2

ADCP

ADCP,抗体依靠的细胞介导的吞噬感化(Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis),是指抗体的Fab区连系病毒传染的细胞或肿瘤细胞的抗原表位,Fc段与单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和树突细胞表达的FcγRIIa(CD32a)、FcγRI(CD64)和FcγRIIIa(CD16a)连系,介导吞噬细胞来吞噬疾病细胞。 

图3  ADCP示意图

(起原:药研网)

3

CDC

CDC,补体依靠的细胞毒性感化(Complement Dependent Cytotoxicity),是指抗体的Fab区连系病毒传染的细胞或肿瘤细胞的抗原表位,Fc段与血清补体分子(存在于血清与组织液中一组不耐热的,经活化后具有酶活性的卵白质)C1q连系,激活补体经典途径,形成膜冲击复合物(MAC)造成细胞膜消融,对靶细胞施展裂解效应。 

因为激活补体不光需要靶细胞外观表达较高密度的抗原,也需要抗体分子的高特异靶向性,才能连系多个C1q而且有效激活补体。且位于细胞外观或许一些游离的补体按捺剂可以有效阻断补体级联回响,是以很多IgG1的抗体只具有非常弱的感化。


图4  Fc区三种效应功能的感化体式

(起原:肽研社)


ADCC/ADCP/CDC是如今很多畅销的抗体药施展肿瘤杀伤的主要机制,被用来检测和评定抗体的功能。人们凭据抗体的这些感化机制,研制出了识别分歧分子靶点的单克隆抗体,用来治疗疾病。



02
抗体药物的优瑕玷


抗体药物是一种主要的生物制剂,用于治疗多种疾病,如肿瘤、自身免疫性疾病等。

现代抗体药物的根蒂是具有疾病治疗或预防感化的单克隆抗体或其衍生物。以单抗为基本构造骨架,又可衍生出双/多特异性抗体、抗体偶联物和Fc 融合卵白等大分子药物。

近年来从羊驼、骆驼和鲨鱼中发现的单域抗体(纳米抗体),也成为抗体药物研发的热点。


2.1

抗体药物的长处



以单抗分子为代表的现代抗体药物与传统的小分子化学药物比拟,具有显着的优胜性。

好的抗体药物的专一性和平安性极高,很少发生脱靶毒性,所以它们在临床上的成功率显着高于化学药物。

在美国,约有 25%~30%的大分子药物在进入临床试验阶段今后,最终被核准上市;而化学药物的响应成功率只有7%~10%。

抗体药物的半衰期较长,从几天到几十天不等。相较于多数只能在体内存在数小时的小分子药物,抗体药物可大大削减患者的用药频次。

抗体药物受药物专利过时的影响要显着小于小分子药物。这是因为抗体药物无法正确仿制,只能做生物雷同药,因为生物雷同药的研起事度和研发成本显著高于化学仿制药,这严重地限制了生物雷同药的贸易回报。

④在抗体药物的研发过程中,科学家能够直接对或者致病的靶分子进行定向研发,而不需要对宏大的化合物文库进行海量筛选,分子革新的工作量也远远小于化学药物斥地过程中的经典的构造和活性关系研究。


2.2

抗体药物的瑕玷



与小分子化学药物比拟,抗体药物也存在不足之处。


抗体药物尚无法有效地进入细胞内部,是以,今朝只能针对排泄型和细胞膜外观抗原,而无法有效地调节细胞内激酶和转录因子的活性。


②通俗抗体药物难以穿越血脑屏障,在中枢神经系统的分布往往只有血浆浓度的 1/300 甚至更低。


③抗体药物自己属于卵白质抗原,易引起人体抗药物免疫回响,导致药效消散。


④这类药在体内的半衰期长,一旦发生毒副感化的话,难以进行解救


⑤抗体药在室温下不如化学药不乱,大多需要冷藏。


⑥抗体药多需要皮下或静脉打针给药,不如口服药轻易


⑦抗体药物生产设备投资大,单元单子生产成本显着高于化学药物





抗体由抗原连系域(Fab)和结晶区域(Fc)构成。抗体的Fab区用来识别抗原,包罗游离的靶点和细胞外观受体,而Fc区经由连系各类FcγRs,施展ADCC、ADCP、CDC等效应功能施展效应功能。

以单抗分子为代表的现代抗体药物与传统的小分子化学药物比拟,具有革新分子工作量较小、抗体药物的半衰期较长等优点,同时,抗体药物也存在不足之处,例如易引起人体抗药物免疫回响、抗体药多需要皮下或静脉打针给药,不如口服药轻易等。



参考起原
1、Focus | 关于单抗,这些或许是你想知道的
https://mp.weixin.qq.com/s/M9uqvvYapJxJDtQUMx6IFA
2、形形..的PD-1单抗,你认识几多?
https://mp.weixin.qq.com/s/Okq1QgGjn_DpD5wdsFPJCQ
3、抗体三鸿文用机制:ADCC/ADCP/CDC
https://mp.weixin.qq.com/s/drqTnEYmI-rANHPaI4r_kA
4、2023-2028年抗体药物行业市场近况及成长规划咨询综合研究申报
https://mp.weixin.qq.com/s/Z5XNFvTKqIo4tACaINDpMA




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【转自:药品研发驿站公家号






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