案例报告 | 妊娠相关的非典型溶血性尿毒症综合征和终生肾功能衰竭




妊娠相关的非典型溶血性尿毒症综合征和终生肾功能衰竭

发布时间:2022 年 6 月 4 日

案例报告作者:

Mohsin Mirza,美国布鲁克林伍德哈尔医学中心内科

Nazia Sadiq ,美国布鲁克林伍德哈尔医学中心内科

Chawmay Aye,美国布鲁克林伍德哈尔医疗和心理健康中心肾脏科



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摘要


非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS) 是一种罕见的疾病,其特征是血小板减少症、血栓性微血管病和急性肾功能衰竭三联征。aHUS的背景发病机制源于补体级联基因的突变。然而,某些情况,包括正常生理条件,如怀孕、环境因素或触发因素,可以激活遗传易感个体并导致aHUS。我们介绍了一名年轻女性的病例,她出现急性肾功能衰竭,后来被诊断出患有aHUS。调查了可能的潜在触发因素,并认为怀孕与这名年轻的遗传易感女性的aHUS发展有关,导致终生急性肾功能衰竭。这个案例突出了一个由正常生理现象引发的破坏性全身性疾病的独特案例。此外,它重申了早期诊断的重要性以及如何立即进行治疗以预防慢性肾功能衰竭。有必要进一步报告病例以监测aHUS患者的发病率并改善预后结果。



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介绍


非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS) 是一种极为罕见的疾病,估计每年发生 0.5至2例患者。它的特点是血小板减少症、血栓性微血管病和急性肾功能衰竭三联征。尽管aHUS 的背景发病机制与补体级联反应中调节蛋白的基因突变有关,但基因突变本身不足以引起aHUS [1]。某些情况、环境因素或触发因素可以激活遗传易感个体并导致aHUS。我们提出了一个案例,其中怀孕触发了一名遗传易感的年轻女性中aHUS的激活,这迅速导致了急性肾功能衰竭。



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案例展示


一名18岁女性主诉鼻出血逐渐恶化,时断时续长达一年,累及双鼻孔并与血栓通过有关。她过去的病史对妊娠26周时通过剖腹产的先兆子痫和早产具有重要意义。患者初次就诊时为产后两年。对症状的回顾对头痛和月经周期不规律呈阳性。体格检查显示血压 (BP) 为161/104mmHg,结膜明显苍白,左侧肋椎角压痛,S2裂开。其余的体格检查无异常。


初步实验室检查显示血红蛋白为7.2g/dl,血细胞比容为22.7%,血小板计数为 163000/μL。血尿素氮 (BUN) 为120mg/dL,肌酐为17.47mg/dl(两年前怀孕期间的基线肌酐为1.1),肾小球滤过率3.2mL/min,磷为8.7毫克/分升。凝血参数(活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)、凝血酶原时间(PT)/国际标准化比值(INR))、网织红细胞计数、触珠蛋白、乳酸脱氢酶(LDH)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)在正常范围。尿液分析对300mg/dl 蛋白质、中等血液和微量酮体具有显著意义。斑点蛋白为4550毫克/克,大致相当于4.6克/天的蛋白尿。心脏标志物和尿液毒理学筛查均为阴性。心电图显示窦性心律,胸片未见急性病理。患者因急性肾功能衰竭的高血压急症而入院。


在医疗楼层,患者的血压稳定下来,并会诊肾脏科以评估急性肾功能衰竭。进一步的实验室检查未发现自身免疫和血管炎病因,即抗DNA、抗平滑肌抗体 (ASMA) AB、c-抗中性粒细胞胞质抗体 (ANCA)、p-ANCA、抗磷脂AB、狼疮抗凝剂;艾滋病毒和肝炎血清学呈阴性。不存在初始外周涂片。C3在66mg/dL 时轻度下降(参考范围81-157mg/dL),C4水平正常。肾脏超声显示肾皮质回声增强。考虑到肾功能衰竭的严重程度,患者接受了肾活检,结果显示血栓性微血管病变、具有塌陷特征的全局性和局灶性节段性肾小球硬化、低度免疫复合物介导的肾小球肾炎、严重的动脉肾硬化和90%的间质纤维化/肾小管萎缩(图1-2)。患者在入院期间开始进行血液透析,在住院期间没有进一步的急性并发症。她出院后每周进行3次维持性透析,并接受血液学和肾脏病学的进一步治疗。


随后的血液学检查显示外周涂片上的裂细胞显著,持续低血红蛋白约10gm/dl,低血小板约120K,网织红细胞计数升高2.87%(参考范围0.5%-1.7%),ADAMT13活性水平为76(参考 范围>61)和志贺毒素和肠出血性大肠杆菌0157:H7的阴性粪便培养。怀疑是非典型HUS,将患者的肾活检载玻片送去补体膜攻击复合物(C5b-9)染色,结果呈阳性。对于凝血酶原G20210A阴性突变、凝血因子V基因Leiden突变和CFHR1基因阳性突变,进一步的基因检测非常显著。aHUS的诊断基于临床病史、肾活检结果和基因检测。她开始每两周注射一次依库珠单抗,同时等待可能的肾移植检查。


图 1:具有塌陷特征毛细血管簇的肾小球的光学显微图像


图 2:显示肾小管萎缩、间质纤维化和炎症细胞不足的光学显微镜图像



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讨论


溶血性尿毒症综合征 (HUS) 是一种血栓性微血管病,包括血管内溶血、血小板减少和小血管和毛细血管中的血栓,导致器官损伤,最常见的是急性肾功能衰竭。它通常根据可能的病因分为典型HUS和非典型HUS两种类型。


典型的HUS是由产志贺样产毒大肠杆菌 (STEC) 感染引起的,占HUS病例的90% [2]。其余10%的HUS(也称为非典型HUS)的发病机制源于编码蛋白质的多个基因(通常为C3、CFB、CFH、CFI、MCP (CD46) 和 CFH-CFHR)之一的基因突变。是补体途径的一部分[3]。然而,如前所述,基因突变本身不足以导致aHUS的出现。它只会导致个体在存在触发因素的情况下在遗传上倾向于发展aHUS。常见触发因素包括急性感染、H1N1影响、水痘、潜在癌症、自身免疫性疾病、药物或怀孕。


非典型HUS的初始表现可能从模糊的疲劳和疾病症状到呼吸困难、出血和高血压。如果在表现的早期过程中没有发现症状并且治疗被延迟,aHUS患者更可能出现严重的、通常是终生并发症,例如肾功能衰竭,需要血液透析。在法国对214名aHUS患者进行的一项观察性研究表明,在随访的一年内,分别有29%和56%的儿童和成人进展为终末期肾病 (ESRD) 或死亡[3]。诊断很复杂,涉及与溶血性贫血、血小板减少症和肾功能障碍一致的临床病史,在与aHUS相关的基因中存在已确定的基因突变,或者同一家族的两个或多个成员受该疾病影响至少6年相隔几个月。其他更常见的血栓性微血管病,如血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 和典型的溶血性尿毒症综合征具有相似的表现特征,因此临床医生在考虑血栓性微血管病的诊断时,将aHUS纳入其鉴别诊断至关重要。没有腹泻病史、志贺毒素粪便培养阴性、高血压、血尿和蛋白尿应促使肾病学家做出可能的aHUS诊断,并需要进一步进行血液学检查。确诊后,应及时进行支持治疗和免疫治疗。


在女性报告的所有aHUS病例中,妊娠触发占20%[4]。对文献的系统回顾显示,只有60例罕见的妊娠触发aHUS病例,其中66例妊娠。60例妊娠中有54例 (约 90%) 与未生育女性 (58%) 相关,发生在产后 (94%) 且更常见于剖宫产后 (70%) [4]。常见的产科并发症包括先兆子痫、出血和胎儿死亡。与未接受依库珠单抗治疗的女性相比,与未接受依库珠单抗治疗的女性相比,与首次妊娠相关的aHUS女性在接受依库珠单抗治疗时疾病缓解率更高(88%对57%,P=0.02)[4]。


治疗方式包括血浆置换和依库珠单抗,一种针对补体蛋白C5的单克隆抗体。自2011年以来,FDA已批准该药物用于治疗aHUS [5]。


多项研究证明了依库珠单抗的高效性。一项针对患有复发性未分类aHUS的青少年的案例研究表明,在开始使用依库珠单抗后,微血管病性溶血活动会暂时终止。然而,由于先前和随后的aHUS活动导致的持续肾损伤最终导致同一患者出现 ESRD,因此表明治疗成功可能取决于早期开始使用依库珠单抗的可能性很大。治疗的最佳持续时间是可变的,仍有待确定 [6]。


我们的病例代表了一个非常罕见的病例的类似表现,其中一名未妊娠女性有产科病史并发先兆子痫,被发现患有继发于非典型HUS的急性肾功能衰竭。她最初的延迟就诊(失访两年)导致需要血液透析的急性肾功能衰竭的诊断延迟和终生并发症。在诊断为aHUS的怀孕或产后女性中,临床数据和治疗经验以及从初次就诊到aHUS和/或急性肾功能衰竭发作之间的时间差仍然有限。



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结论


aHUS仍然是一种罕见的疾病,其临床症状与许多其他类似的疾病过程重叠,这对临床医生构成了挑战并延误了诊断。这个案例突出了一个独特的案例,即由妊娠的正常生理现象引发的破坏性全身性疾病导致晚期发病率。此外,它重申了早期诊断的重要性以及如何立即进行治疗以预防慢性肾功能衰竭。



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参考


  1. Brown JH, Tellez J, Wilson V, et al.: Postpartum aHUS secondary to a genetic abnormality in factor H acquired through liver transplantation. Am J Transplant. 2012, 12:1632-6. 10.1111/j.1600-6143.2012.03991.x

  2. Franchini M: Atypical hemolytic uremic syndrome: from diagnosis to treatment. Clin Chem Lab Med. 2015, 53:1679-88. 10.1515/cclm-2015-0024

  3. Fremeaux-Bacchi V, Fakhouri F, Garnier A, et al.: Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. Clin J Am Soc Nephrol. 2013, 8:554-62. 10.2215/CJN.04760512

  4. Gupta M, Govindappagari S, Burwick RM: Pregnancy-associated atypical hemolytic uremic syndrome: a systematic review. Obstet Gynecol. 2020, 135:46-58. 10.1097/AOG.0000000000003554

  5. Rafiq A, Tariq H, Abbas N, Shenoy R: Atypical hemolytic-uremic syndrome: a case report and literature review. Am J Case Rep. 2015, 16:109-14. 10.12659/AJCR.892907

  6. Mache CJ, Acham-Roschitz B, Frémeaux-Bacchi V, et al.: Complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2009, 4:1312-16. 10.2215/CJN.01090209



什么是非典型溶血性尿毒症{aHUS}?


非典型溶血性尿毒症(atypical hemolytic uremic syndrome,aHUS)在中文中常称作非典型溶血尿毒综合征。非典型溶血尿毒综合征属于全身性血栓性微血管病,以微血管病性溶血性贫血、消耗性血小板减少以及急性肾衰竭为特点,是一种急性、危重性疾病,预后差,急性期病死率高,许多患者发展为终末期肾病,需要长期肾脏透析治疗。非典型溶血尿毒综合征常见于儿童,也可发生于成人有研究报道成人发病率约为0.2/10万,儿童发病率约为0.33/10万,儿童期罹患非典型溶血尿毒综合征男女没有差异,成人期患者女性多于男性。该病是儿童期急性肾衰竭的常见病因之一。 


来源:aHUS焦点

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