Ⅰ期非小细胞肺癌治疗失败表型及预后预测的研究进展

1．原发病灶切除范围：

对于Ⅰ期NSCLC，NCCN指南推荐肺叶切除，对于肺功能不良且肿瘤最大径≤2 cm的周围型肺癌患者，可考虑选择亚肺叶切除(肺段切除和楔形切除)，但需保证肿瘤切缘≥2 cm或≥肿瘤长径，且应行肺门、纵隔淋巴结采样^[4]。1995年美国肺癌研究组完成第一项对比肺叶切除与亚肺叶切除治疗肿瘤最大径≤3 cm、临床诊断为T1N0M0期NSCLC患者的前瞻性多中心随机对照研究，结果显示，亚肺叶切除局部复发率和总死亡率高于肺叶切除^[19]。有学者对28 241例临床ⅠA期患者进行回顾性队列研究，结果显示，接受肺叶切除、肺段切除及肺楔形切除患者的中位总生存时间(overall survival, OS)分别为99.5、74和67.9个月(P<0.001)，肺叶切除可获得比亚肺叶切除更优的生存优势，但在仅对切缘阴性和清扫淋巴结数量≥5枚的患者进行分析时，两组OS差异无统计学意义(P＝0.277)^[20]。提示Ⅰ期NSCLC中部分患者能从亚肺叶切除中获得与肺叶切除相似的疗效。

有研究显示，基于术中冰冻病理判断肺腺癌处于不典型腺瘤样增生、原位腺癌或微浸润腺癌的准确率高达95.9%，对于这部分患者可采取亚肺叶切除^[21]。目前，正在进行的前瞻性随机对照临床试验(美国CALBG 140503^[22]和..JCOG0802/WJOG4607L研究^[23])中，学者在周围型早期NSCLC中基于病灶最大径比较肺叶与亚肺叶切除疗效差异性，研究纳入肿瘤最大径≤2 cm的患者，结果显示，两组患者的主要不良事件发生率差异无统计学意义，肺段切除后更易发生肺泡瘘，患者生存结果尚未公布^[24,25]。

2．淋巴结清扫方式和数目：

NCCN指南对于所有可手术NSCLC淋巴结的清扫推荐系统性淋巴结清扫或采样^[26]。ACOSOG Z0030实验组是目前最大规模对比系统性淋巴结清扫和采样的前瞻性多中心随机对照研究，纳入1 023例临床诊断为T1~2N0~1期NSCLC患者，两组患者术后中位OS、5年无病生存率(disease-free survival, DFS)，局部、区域、远处复发情况差异均无统计学意义^[27]。

基于淋巴结转移规律的研究，..学者提出了选择性淋巴结清扫概念，针对不同部位的肿瘤采取不同的淋巴结清扫策略^[28]。有研究显示，肺叶特异性淋巴结清扫与系统性淋巴结清扫在DFS、OS、肿瘤远处转移和局部复发方面差异均无统计学意义^[29]。对于临床Ⅰ期NSCLC，行肺叶特异性淋巴结清扫可以达到与系统性淋巴结清扫相同的临床疗效。来自..的Ⅲ期临床试验(JCOG1413)是第一个评估淋巴结清扫范围差异是否影响早期NSCLC患者总生存的大型前瞻性试验^[30]。

目前，NCCN指南对淋巴结清扫数目没有明确要求。多数研究者认为，淋巴结清扫数目与NSCLC的预后有关^[31,32]。有学者通过对监测、流行病学和最终结果(surveillance, epidemiology, and end results, SEER)数据库分析发现，当清扫淋巴结数目为13~16枚时，生存曲线达到峰值，生存获益最高，但进一步清扫并不能取得更优的生存获益^[31]。2016年何建行团队整合国内多中心数据库及美国SEER数据，提出将16枚淋巴结作为量化的清扫标准^[33]，但清扫淋巴结数目对预后是否有直接作用仍有争议。

1．术前影像信息：

根据薄层CT扫描呈现的肺结节密度，将肺结节分为实性结节和亚实性肺结节，后者又分为纯磨玻璃样结节和部分实性肺结节(part-solid nodules, PSNs)^[34]。结节中实性成份多少为影响早期NSCLC预后的重要因素。纯实性结节患者与亚实性结节患者比较，5年OS和RFS较差^[35,36,37]。有学者回顾性分析1 212例ⅠA期肺腺癌患者，分为纯磨玻璃样结节、PSNs和纯实性结节组，5年NSCLC相关RFS分别为99.43%、91.74%和58.08%(P<0.000 1)，5年NSCLC相关OS分别为100%、98.13%和80.27% (P<0.000 1)^[38]。在PSNs中，肿瘤实性成分比值(consolidation-to-tumor ratio，CTR)、实性成分大小、肿瘤大小或胸膜侵犯等均与患者预后无关^[39]，这可能是与部分实性结节整体预后良好有关。CTR越高、实性成分越大、肿瘤越大，其病理诊断为浸润性肺腺癌的可能性就越高^[38]。在之后的NSCLC分期中也许需要考虑是否纳入肿瘤影像学特征这个问题。

正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography, PET-CT)可以获得肿瘤组织分子水平上的代谢活性信息，其通常以最大标准化摄取值(maximal standardized uptake value, SUV_max)、肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume, MTV)及总糖酵解量(total lesion glycolysis, TLG)来表示。有研究表明，术前PET-CT病灶内高SUV_max、大MTV和高TLG是Ⅰ期NSCLC预测复发相关指标^[40,41]。

2．肿瘤大小：

肿瘤大小是影响Ⅰ期NSCLC预后的重要因素^[42]。有学者回顾性分析191例行手术切除的Ⅰ期腺癌患者，结果显示，随着原发灶增大，DFS逐渐降低，但总肿瘤大小(肿瘤最大径)与DFS无关^[43]。有研究纳入255例接受手术切除的ⅠA期NSCLC患者，结果显示，肿瘤大小(P＝0.04)、CTR(P<0.01)、肿瘤体积(P＝0.02)和实体瘤体积(P<0.01)均与DFS有关，多因素分析显示，实体瘤体积为DFS的独立影响因素，对肿瘤体积的评估比横断面测量更精确^[44]。已有资料显示，肿瘤最大径≥4 cm的患者，术后应推荐辅助化疗^[45]。因此，国际肺癌研究协会将肿瘤最大径≥4 cm从ⅠB期(第7版)改为ⅡA期(第8版)^[3]。但目前，学者们普遍认为肿瘤最大径只对放射学表现为纯实性结节NSCLC术后患者的预后产生影响，并不影响亚实性结节NSCLC患者的5年OS^[35,38]。因此，TNM分期中可能需考虑对后者进行单独描述。

3．病理亚型与分化程度：

Ⅰ期肺腺癌和肺鳞癌预后是否存在差异仍有争议。有研究显示，Ⅰ期肺腺癌的5年OS高于肺鳞癌^[46,47]，可能与术后肿瘤复发转移后，肺腺癌有更多药物治疗选择机会有关。肺腺癌中不同病理亚型是影响Ⅰ期NSCLC预后的重要因素。肺腺癌分为原位腺癌、微浸润性腺癌和浸润性腺癌，浸润性腺癌根据病理亚型又分为贴壁为主型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实体型^[48]。原位和微浸润腺癌以及以贴壁为主的浸润性肺腺癌5年生存率接近100%，而微乳头为主型和实体为主型腺癌预后较差^[49]。有学者回顾性研究283例经手术切除的Ⅰ期肺腺癌患者，结果显示，微小乳头状为主和实体型为主的腺癌患者复发风险显著增高(P＝0.004)，预后较差，实体为主型腺癌患者复发后生存时间更短(P＝0.074)^[50]。微小乳头状为主和实体型为主的ⅠB期肺腺癌病理亚型是疾病特异生存率和RFS的不良预后因素，对此类高风险患者予以辅助化疗，NSCLC特异性死亡(P＝0.031)和复发累积发生率(P＝0.017)明显降低^[51]。

NCCN指南指出，低分化肿瘤(包括神经内分泌肿瘤但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤)是Ⅰ期NSCLC预后较差的因素之一。肿瘤病理分化程度与Ⅰ期NSCLC术后复发及预后有关^[52]。低分化和中分化为独立的不良预后因素。在Ⅰ期NSCLC生存预测模型中，分化程度是CSS的独立危险因素，分化程度和肿瘤大小在构建的预测模型中占比重最大^[11]。

4．脉管浸润与脏层胸膜浸润(visceral pleural invasion, VPI)：

脉管浸润包括血管浸润和淋巴管浸润。826例T1a~2aN0M0期患者中，有血管浸润和无血管浸润患者的5年生存率分别为90.5%和71%(P<0.001)，血管浸润是影响Ⅰ期NSCLC预后的独立危险因素^[53]。一项纳入20篇有关Ⅰ期NSCLC脉管浸润的Meta分析显示，脉管浸润与较差的RFS (HR＝2.52，95% CI：1.73~3.65)和OS(HR＝1.81，95% CI：1.53~2.14)有关^[54]。由于脉管浸润提示预后不良，有学者建议将脉管浸润加入T分期^[55]。对Ⅰ期NSCLC伴脉管浸润患者行术后辅助化疗可显著改善其RFS(P＝0.002)和OS(P＝0.009)^[56]。

根据第8版TNM分期中的定义，不论肿瘤长径大小，只要存在VPI，即将T分期划为T2期，其作为独立危险因素已在TNM分期中出现^[3]。一项纳入13篇有关淋巴结阴性NSCLC的VPI对于预后影响的Meta分析显示，VPI是5年生存率的不良预后因素(OR＝0.70，95%