《柳叶刀肿瘤学》：见证新高度，HER2+晚期乳腺癌新选择再添力证!

2022-10-19 22:11:58

吡咯替尼Ib期临床研究结果曾于2017年发表在JCO杂志，吡咯替尼联合治疗I期临床研究结果于2019年发表在Clinical Cancer Research杂志，II期研究结果再次发表JCO杂志。基于吡咯替尼联合治疗的较好疗效，徐兵河教授团队随后开展了III期PHOEBE研究。2020年ASCO会议期间，徐兵河教授以口头报告形式公布了III期PHOEBE研究结果。近日，PHOEBE研究中期分析结果全文发表于The Lancet Oncology杂志。

研究背景

吡咯替尼是一种耐受性良好的第二代不可逆泛 HER TKI，可靶向HER1、HER2和HER4。I期研究初步证实了吡咯替尼单药及联合卡培他滨在多线治疗进展后HER2+乳腺癌患者中的抗肿瘤活性。

在开放标签、多中心随机II期临床研究中，与拉帕替尼+卡培他滨相比，吡咯替尼+卡培他滨显著改善了经紫杉类+蒽环类±曲妥珠单抗治疗进展的HER2+晚期患者的客观缓解率（ORR）（78.5% vs 57.1%）和无进展生存期（PFS）（HR=0.36）。

吡咯替尼的耐受性良好。与其他HER2靶向药物类似，腹泻是吡咯替尼单药或联合卡培他滨时最常见的不良事件。大多数腹泻事件为1级或2级，3级事件发生率为10.7%~15.4%。无4级或5级腹泻事件报道。3级腹泻主要发生在治疗第一个周期，之后发生率逐渐下降。

基于此，2018年8月，国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）批准吡咯替尼上市，用于HER2+晚期乳腺癌的治疗。

研究方法

PHOEBE是一项开放标签、在中国29个中心开展的III期随机对照研究。纳入组织学确认的HER2+晚期乳腺癌，年龄18~70岁，ECOG PS评分为0或1。入组患者在21天一周期的第1至14天连续接受吡咯替尼（400mg，每日一次）或拉帕替尼（1250mg，每日一次）+卡培他滨（1000mg/m²，每日两次）。中期分析显著性阈值，需P≤0.0066才能证明吡咯替尼优于拉帕替尼。主要终点为盲态独立中心（BICR）评估的PFS。

图1 试验流程图

表1 患者基线特征

主要结果

2017年7月31日至2018年10月30日期间，共纳入267例患者并随机分配接受吡咯替尼+卡培他滨（n=133）或拉帕替尼+卡培他滨（n=134）治疗（图1，表1）。中期分析时间为2019年3月31日。吡咯替尼组和拉帕替尼组的中位随访时间分别为10.5个月和9.7个月，BICR评估的两组中位PFS分别为12.5个月和6.8个月（HR=0.39，单侧P<0.0001）（图2A）。研究者评估的中位PFS分别为11.0个月和5.6个月（HR=0.42，单侧P<0.0001）。

亚组分析显示出与总人群一致的PFS获益（图2B）。

图2 PFS结果

吡咯替尼组和拉帕替尼组的ORR分别为67%和52%（表2）。中期分析时，两组分别有70%和49%患者仍在缓解。预计两组的中位缓解持续时间（DOR）分别为11.1个月和7.0个月。

表2 疗效分析

讨论和结论

PHOEBE研究和III期EMILIA研究（T-DM1 vs 拉帕替尼+卡培他滨）均纳入经紫杉类和曲妥珠单抗治疗进展的HER2+晚期乳腺癌患者。EMILIA研究中，T-DM1同样改善了患者的PFS，T-DM1和拉帕替尼组的中位PFS分别为9.6个月和6.4个月（HR=0.65），ORR分别为44%和31%。T-DM1已成为HER2+晚期乳腺癌的二线标准治疗方案。PHOEBE研究显示，吡咯替尼+卡培他滨的疗效与T-DM1用于经曲妥珠单抗治疗进展患者的疗效相当。研究结果提示，在其他药物不可及情况下，吡咯替尼+卡培他滨是可替代的治疗选择。吡咯替尼+卡培他滨应考虑作为曲妥珠单抗和化疗进展后HER2+晚期乳腺癌患者的治疗选择。

参考文献：

Xu B, Yan M, Ma F, Hu X, Feng J, Ouyang Q, Tong Z, Li H, Zhang Q, Sun T, Wang X, Yin Y, Cheng Y, Li W, Gu Y, Chen Q, Liu J, Cheng J, Geng C, Qin S, Wang S, Lu J, Shen K, Liu Q, Wang X, Wang H, Luo T, Yang J, Wu Y, Yu Z, Zhu X, Chen C, Zou J; PHOEBE Investigators. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Feb 11:S1470-2045(20)30702-6. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30702-6. Epub ahead of print. PMID: 33581774.

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